|
Патогенез ВИЧ-инфекции
Рецептором для ВИЧ является дифференцировочный антиген CD4, а также неспецифические, не зависящие от наличия CD4 компоненты. Фиксация вируса с мембранным рецептором CD4 клетки хозяина блокирует основную функцию этих иммунокомпетентных клеток -- восприятие сигналов от антигенпрезентирующих клеток. Последующая за рецепцией репликация вируса ведет к гибели клеток, выпадению выполняемой ими функции и развитию иммунодефицита.
В организме человека имеется целый ряд иммунокомпетентных, соматических и ряд других клеток, имеющих рецепторы для ВИЧ (CD4+ лимфоциты, CD8+ лимфоциты, дендритные клетки, моноциты, эозинофилы, мегакариоциты, нейроны, микроглия, сперматозоиды).
Помимо основного рецептора для ВИЧ-1 -- CD4, имеется еще ряд корецепторов, в частности, хемокиновые рецепторы, необходимые для проникновения ВИЧ в клетку.
Проникнув в CD4+ клетки, ВИЧ сразу же начинает репликацию. Все регуляторы, активирующие СD4+клетки, обеспечивают увеличение репликации вируса. К подобным регуляторам относятся фактор некроза опухолей (ФНО), фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов/макрофагов, интерлейкин-6 (ИЛ-6). К негативным регуляторам, тормозящим репликацию вируса, относятся интерферон (ИФ) и трансформирующий фактор роста.
Выделено два типа СР4+клеток: Т-хелперы-1 (Th1) и Т-хелперы-2 (Th2). У больных ВИЧ-инфекцией идет угнетение Th1, чем обеспечиваются и вирусная патология, и онкогенез.
Жизненный цикл ВИЧ после проникновения в организм имеет последовательный характер: связывание вириона с поверхностью клетки, слияние мембран вириона иклетки, проникновение вируса внутрь клетки, высвобождение нуклеотида и геномной РНК вируса, интеграция генома вируса в геном инфицированной клетки, латентная фаза, фаза активации транскрипции с ДНК провируса и последующая транскрипция белков вируса, наработка всех компонентов вируса с формированием новых вирионов и их высвобождением из клетки, влекущим за собой гибель клетки-мишени.
В патологический процесс вовлекаются в первую очередь и в большей степени CD4+ лимфоциты, моноциты крови, макрофаги тканей, дендритные клетки крови, лимфатических узлов, селезенки, кожи, альвеолярных и интерстициальных макрофагов легких, микроглия и другие клетки нервной системы, имеющие CD4-рецепторы. Так же поражаются В- и О-лимфоциты, ретикулярные клетки, эпителиальные клетки кишечника, клетки Лангерганса, причем последние инфицируются даже легче, чем CD4+ лимфоциты. Именно клеткам Лангерганса придается большое значение в распространении ВИЧ по организму, ибо в них вирус сохраняется длительное время, иногда годы.
Наличие CD4 рецептора на многих и не только иммунокомпетентных клетках, возможность поражать и клетки, не имеющие этого рецептора, определяют политропность ВИЧ и полиморфизм клинической картины.
Если на CD4+ лимфоциты вирус оказывает цитопатическое действие с лизисом клетки или слиянием в синцитий, то в моноцитах/макрофагах ВИЧ реплицируется с умеренной интенсивностью и не оказывают цитонекротического действия. Изучение динамики сывороточных монокинов подтверждает активное участие в патогенезе ВИЧ-инфекции моноцитов/макрофагов, основных продуцентов фактора некроза опухолей и интерлейкина-1B. С гиперпродукцией ФНО-а, ИЛ-1b и ИЛ-6 связывают развитие при ВИЧ-инфекции лихорадки, анемии, диареи, кахексии, патологических изменений на коже и слизистых при саркоме Капоши, церебральных симптомов. В то же время было установлено, что ВИЧ ингибирует продукцию ИЛ-2 и g-ИФ, синтезируемым Т-хелперами первого типа, и не ингибирует функцию Т-хелперов второго типа. Следовательно, играя важную роль в регуляции синтеза цитокинов, ВИЧ за счет переключения иммунного ответа с Т-хелперов первого типа на Т-хелперы второго типа, стимулирует гуморальное звено иммунитета.
После инфицирования клетки вирусом происходит соединение вирусной оболочки с мембраной клетки. Помимо того, вирусный белок обеспечивает слияние мембран соседних клеток между собой с образованием одной многоядерной клетки -- синцития. При этом слияние может быть как зараженных клеток между собой, так и зараженных с незараженными.
С момента интеграции генома вируса в геном клетки начинается стадия латентной инфекции. В этот период вирус находится в клетке в виде интегрированного в геном ДНК -- провируса.
В расшифровке патогенеза ВИЧ-инфекции многие вопросы решены, установлены основные этапы развития процесса в клетке после инфицирования ее вирусом. Выявлен ряд факторов, активирующих экспрессию генов ВИЧ. К ним относятся факторы, активирующие Т-лимфоциты: специфические антигены (например, вирусы группы Herpes), неспецифические антигены (например, митогены типа фитогемаглютинина), цитокины (например, фактор некроза опухолей, некоторые интерлейкины, гамма-интерферон), бактериальные иммуномодуляторы. К активаторам экспрессии ВИЧ относятся глюкокортикостероидные гормоны, ультрафиолетовое облучение, перекись водорода, свободные кислородные радикалы. Активирует инфекционный процесс беременность.
Исключительно важный этап патогенеза болезни -- сборка вирусных частиц и выход нового потомства вируса из инфицированной клетки. Отличительной чертой ВИЧ является взрывной характер процессов активации транскрипции, синтеза белков-предшественников, сборки вирионов и их почкования: за 5 минут одна лимфоцитарная клетка может образовать до 5000 вирусных частиц.
Вирусная экспрессия определяет клинику ранней фазы болезни. Пик экспрессии вируса в клетках лимфоидной ткани предшествует накоплению его в плазме. Появление вирусспецифических цитотоксических Т-лимфоцитов совпадает со временем окончания экспрессии вируса в лимфатических узлах. Образование нейтрализующих антител обеспечивает переход острой фазы болезни в хроническую.
Иммунопатогенетически ВИЧ-инфекция проявляется дефицитом Т- и В-звеньев иммунной системы, дефицитом комплемента, фагоцитов, снижением функции неспецифических факторов защиты. В результате идет формирование анергии с проявлениями аллергического, аутоаллергического и иммунокомплексного патологического процесса. Уже во II стадии ВИЧ-инфекция характеризуется снижением абсолютного числа лейкоцитов, повышением уровня естественных киллеров (NK-клетки), нарастанием реакции торможения миграции лимфоцитов. Изменения гуморального звена иммунитета проявляются нарастанием IgG+ В- лимфоцитов и 4-5-кратным ростом уровня сывороточных IgE. Выявляется диспропорция уровней подклассов иммуноглобулинов: IgG1 и IgG3 у больных увеличивается, а концентрация IgG2 и IgG4 существенно уменьшается. Несмотря на гипергаммаглобулинемию, увеличение количества циркулирующих в крови В-лимфоцитов, их функциональная активность на митогены остаются относительно сниженными, что позволяет В-систему иммунитета у ВИЧ-больных расценивать как супрессированную. Количество В-клеток в периферической крови больных в стадии СПИДа может быть снижено в три и более раз.
Взаимодействие ВИЧ-1 с мембраной CD4+ лимфоцитов определяет не только отрицательные реакции инфицированных клеток, но и приводит к программированной клеточной гибели -- апоптозу зрелых CD4+ лимфоцитов или CD34+ гемопоэтических клеток-предшественников даже при отсутствии их инфицирования вирусом.
Л.Монтанье (1996) считает, что в патогенезе СПИДа основное место принадлежит аутоиммунному процессу. В пользу этого говорят исследования характера иммунных реакций у больных: наличие аутоантител и аллоантител к лимфоцитам, формирование аллергических реакций цитотоксического типа, накопление циркулирующих иммунных комплексов, наличие комплементопосредованной цитотоксичности, активация антителозависимой клеточной цитотоксичности. В пользу наличия аутоиммунных процессов в патогенезе ВИЧ-инфекции говорят и клинические проявления болезни, в частности, часто сопутствующие болезни такие типичные аутоаллергические варианты патологии, как спондилоартропатии, системные ревматоидные синдромы.
Формирование иммунодефицита при ВИЧ-инфекции не ограничивается только поражением лимфоцитов с CD4-фенотипом. Так, нарушение синтеза белков НLA I ведет к ингибированию функции лимфоцитов с CD8-фенотипа, т.е. Т-супрессоров. Белок вируса оказывает супрессивное действие на продукцию Т-клетками ИЛ-2 и g- интерферона. А с продукцией ИЛ-2 и других цитокинов тесно связана функция цитотоксических Т-лимфоцитов, ответственных за противовирусную и противоопухолевую защиту организма. Все это патогенетически определяет характерную для ВИЧ-инфекции ассоциированную вирусную, бактериальную, грибковую и онкопатологию.
Наряду с поражением иммунной системы в патологический процесс вовлекается и кроветворная ткань. Для заболевания характерны лейкопения, анемия, тромбоцитопения.
Таким образом, поражение иммунной системы при ВИЧ-инфекции носит системный характер, проявляясь глубокой супрессией Т- и В-звеньев клеточного иммунитета. В ходе развития ВИЧ-инфекции происходят закономерные изменения гиперчувствительности немедленного и замедленного типа, гуморального иммунитета и факторов неспецифической защиты, функциональной активности лимфоцитов и моноцитов/макрофагов. Нарастает уровень сывороточных иммуноглобулинов, циркулирующих иммунных комплексов. Наряду с дефицитом CD4+ лимфоцитов в динамике болезни нарастает функциональная недостаточность CD8+ лимфоцитов, NK-клеток, нейтрофилов. Нарушение иммунного статуса клинически проявляется инфекционным, аллергическим, аутоиммунным и лимфопролиферативным синдромами иммунологической недостаточности, синдромами, свойственными болезни иммунных комплексов. Все это определяет в целом клинику ВИЧ-инфекции.
В. В. Моррисон,
член-корреспондент РАЕН,
профессор
|